病毒性脑炎发病机制的研究进展

病毒性脑炎(virus encephalitis，VE)是由传染性疾病和非传染性疾病引起的脑实质炎症。病毒是与急性脑炎相关的最常见的感染因子。虽然全身性病毒感染非常普遍，但脑实质的有症状性病毒感染非常罕见，是一种严重的神经系统疾病[1]。目前可引起中枢神经系统感染的病毒约130种[2]。在我国，病毒感染的主要原因是日本脑炎病毒(Japanese encephalitis virus，JEV)、肠道病毒(entervirus，EV)、单纯疱疹病毒(herpes simplex virus，HSV)等[3]。我国儿童中最常见的病毒性脑炎病原体是肠道病毒，肠道病毒感染在夏季和秋季普遍存在[4]。

1 甲型流感病毒性脑炎

甲型流感病毒(Influenza A virus，IAV)是一种高度传染性的呼吸道病原体，IAV可引起人畜共患感染，是宿主转换和流感大流行产生的重大风险，是全球公共卫生的重大威胁[5]。A/H3N2在夏季和冬季都占主导地位，而A/H1N1几乎只在冬季或春季传播[6]。2013—2017年，华东地区首次发现的一种低致病性禽流感病毒(H7N9)在人群中爆发，病死率高达40%[7]。

LEE等[8]研究发现，有3例与成人甲型流感感染相关的急性脑病，未在脑脊液(cerebrospinal fluid，CSF)中检测到病毒RNA，但发现了CSF中细胞因子水平的增加，这表明脑病的发病机制是细胞因子介导的。高度传染性的H5N1流感病毒可通过脑神经从周围神经系统进展到中枢神经系统(central nervous system，CNS)，从而激活大脑中的先天免疫反应[9]。H5N1病毒感染后，会在大脑中诱导长期的炎症反应，活化小胶质细胞，增加炎性细胞因子和趋化因子的数量[10]。2009年大流行的H1N1流感病毒也能够在大脑中诱导炎症反应，激活黑质致密部和海马齿状回中的小胶质细胞，导致CNS中神经营养因子表达下调、趋化因子表达增加[11]。WANG等[12]研究首次证明，人类H1N1和禽流感H5N1流感病毒均能感染小胶质细胞和星形胶质细胞，并在体外诱导细胞凋亡、细胞病变、产生炎症细胞因子如白细胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)，IL-6 和肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)，结果表明流感病毒的发病机制与CNS中直接细胞损伤以及免疫病理损伤有关。

研究发现，小鼠经鼻接种H5N1病毒后在CNS产生感染，病毒感染的细胞最初出现在呼吸道中，此后病毒抗原阳性细胞出现在嗅觉系统和支配面部区域的脑神经核中。这表明该病毒主要通过脑神经从鼻腔传递到CNS。同时室管膜细胞感染可通过脑脊液引起病毒传播，说明病毒的跨神经传递可能在CNS内起重要作用[13]。嗅神经主要由嗅觉受体神经元组成，并直接连接鼻腔与CNS[14]。季节性H3N2病毒、大流行性H1N1病毒和高致病性禽流感H5N1病毒能够附着在人和雪貂嗅黏膜的顶端，这表明多种亚型流感病毒能够感染人类的嗅觉受体神经元。临床发现1例感染了H3N2病毒的免疫功能低下的儿童，在其嗅球和嗅道中检测到病毒抗原，而在CNS的其他部分和血浆样品中均未检测到病毒抗原，说明病毒也许是在鼻腔内复制沿着嗅神经进入并直接传播到CNS[15]。研究发现，H5N1病毒通过嗅觉途径进入嗅球，随后进入CNS，导致严重的脑膜脑炎[16]。H5N1病毒经鼻感染后，在脑干中检测到病变和病毒抗原的主要区域是脑桥耳蜗背侧核，表明病毒从鼻腔通过咽鼓管扩散到内耳，然后通过前庭耳蜗神经入侵CNS[17]。

血凝素(hemagglutinin，HA)是目前研究较多的病毒蛋白之一，在病毒进入中起关键作用。HA是同源三聚体，每个单体通过单个二硫键连接，由两个亚基HA1和HA2组成[18]。唾液酸和HA之间初始低亲和力使得病毒与细胞表面紧密相互作用以引发病毒感染[19]。病毒表面的膜融合糖蛋白血凝素前体(hemagglutinin precursor，HA0)需要被特定的蛋白酶水解为HA1和HA2后，才能与宿主细胞融合而侵入细胞，促进宿主内感染病毒的进入和增殖[20]。胰蛋白酶能水解HA0，感染H3N2流感病毒后宿主全身多种器官均有表达异位胰蛋白酶，包括脑实质海马锥体和齿状回神经元以及分散的脑内皮细胞中异位胰蛋白酶的表达显著上调[21]。此外，MEDZHITOV等[22]研究发现，Toll样受体(Toll-like receptors，TLRs)是Ⅰ型跨膜蛋白，TLRs识别病原体相关分子模式并介导核因子(nuclear factor-κB，NF-κB)的激活和促炎细胞因子的产生，这对先天免疫系统至关重要。TLR3识别双链RNA和甲型流感病毒。在研究中发现了1例患者TLR3基因出现了突变，可能是导致流感相关脑病的因素之一[23]。

研究发现，神经毒性甲型流感病毒感染引起致死性急性脑炎的过程中，激活了c-Jun N-末端激酶/应激激活蛋白激酶(c-Jun N-terminal kinase/stress-activated protein kinase，JNK/SAPK)和p38丝裂原活化蛋白激酶(p38 mitogen-activated protein kinase，p38 MAPK)两种信号通路。JNK/SAPK信号转导在病毒感染的神经元中被激活，而p38 MAPK在星形胶质细胞中延迟和广泛激活，并在小鼠大脑中募集炎症反应[24]。甲型流感病毒感染后，非结构蛋白1(non-structural protein 1，NS1)抑制细胞凋亡诱导。NS1结合并激活磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)，这导致PI3K下游效应子Akt的激活，Akt也被称为蛋白激酶B(protein kinase B，PKB)，从而激活PI3K/Akt途径[25]。

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